Biomedya - Biyoteknoloji & Yaşam Bilimleri

Kanser tedavilerinde son yıllara gelene kadar özellikle kemoterapi ve radyoterapi gibi kanserin büyümesini önleyici ve belli oranda geriletici terapiler uygulanmaktaydı. Ancak bu yöntemler, kanser hücrelerini etkilediği gibi; hastanın sağlıklı hücrelerine de zararlı etkiler yaptığından, özellikle kanserli hücreleri hedefleyecek ve vücuda zararı az olacak, kişiye özel modern kanser tedavileri geliştirilmeye çalışılıyor.

Immunoterapi’nin kronolojisi

Hastanın sahip olduğu bağışıklık sistemini kullanarak kanseri geriletme hatta tamamen öldürebilme çalışmaları olarak adlandırabileceğimiz immunoterapi metodunun tarihi 19. yüzyıla dayanıyor. 1890’da Dr. William Coley, ölü streptococcus pyogenes bakterilerinin çeşitli kanser türlerine sahip hastalara verilmek suretiyle hastanın bağışıklık sistemi tarafından tümör nekroz (TNF) faktörü üretmesini sağladı ve kanserin geçici de olsa yok edilebildiğini gösterdi. Ancak hem hastalık yapıcı bir bakteri türünün hastaya verilmesi hem de kansere karşı etkisinin geçici olması doktorlar arasında bu yöntemin cazibesini kaybetti. Ancak şu anda bile TNF proteini ilaç olarak kanser immunoterapisinde kullanılmaya devam ediliyor.

1957’de Dr. Thomas ve Burnet, vücudumuzda kanseri tanıyıp öldürebilecek akyuvarların bulunduğunu ve tedavilerde kullanılabileceğini öne sürdü. Ancak teknoloji imkanlarının kısıtlı olması bu yöntemin 2000’li yıllara kadar beklemesine neden oldu.

1970’li yıllarda bakterileri kullanarak kanseri tedavi etme çalışmaları tekrar hızlandı. Tüberkiloz aşısının mesane kanseri tedavisinde çok etkili olduğu görüldü ki günümüzde dahi bu yöntem hala kullanılmaya devam ediliyor.

1976’da bağışıklık sistemi hücreleri olan T hücrelerinin gelişip çoğalmasını sağlayan interleukin-2 (IL-2) proteini keşfedildi. Bu tespit, T hücrelerinin laboratuvar ortamında çalışılmasına ve kanser türlerine karşı özelliklerinin anlaşılabilmesine kapı araladı.

Aynı zamanda IL-2 proteinlerinden oluşturulan ilaç, 1990’lı yıllarda Amerikan FDA kurumundan onay alarak böbrek ve deri kanserlerinde kullanılmaya başlandı.

2000’li yıllara geldiğimizde immunoterapi çalışmalarında kanserli hücrelerin saklanmasını bloke edebilen PD-1, PD-L1 ve CTLA proteinlerine karşı antikor ilaçlar üretildi. Aynı zamanda kanserli hücreleri tanıyıp öldürebilen T hücre tedavisi geliştirilerek CAR gen terapi yöntemleriyle etkisi arttırıldı.

Ancak, 2000’lerin başında Steven Rosenberg’in öncülüğünde kansere karşı hücresel tedavi yöntemi geliştirildi. Hastanın kendi bağışıklık hücreleriyle kanseri tamamen yok edebildiğinin gösterilmesi, immunoterapi tedavilerinin altın çağının başlamasına sebep oldu. Hastaların kanında bulunan ve kanserli hücreleri tanıyıp öldürebilme kapasitesine sahip hücreler, laboratuvar ortamında hastadan alınıp, milyonlarca hatta milyarlarca sayıya ulaşana dek çoğaltıldı. Daha sonra tekrar hastaya nakledilerek kanserli hücrelerin büyük oranda öldürülmesi başarıldı. Yine de yüzden fazla kanser türü olduğu göz önünde bulundurulursa bu yöntemin etkisi de sınırlı.

Bununla birlikte, kanserli hücreler bağışıklık sistemi hücrelerimizden saklanabilmek için savunma mekanizmaları geliştirebiliyorlar. Bu mekanizmaları bloke edebilecek immunoterapi ilaçları geliştirildi. Bu ilaçların üretilmesi zor ve fiyatları çok pahalı olmasından ötürü sınırlı sayıda hastalar ulaşabiliyor. Hem bloke edici immunoterapi ilaçlarının etkisine sahip olabilecek hem de belirttiğim gibi sadece kanserli hücreleri tanıyıp öldürebilecek asker hücreler geliştirmek için, son yıllarda bilim dünyasını kasıp kavuran, CRISPR genom modifikasyon ve CAR-T hücre gen terapi yöntemlerinde klinik çalışmalar hızlandı.

CAR-T hücre tedavisi, immunoterapi tedavilerinin içinde geliştirilmeye en açık yöntem. Bu yöntemin en güçlü yanı kanserli hücreyi tanıyabilmesine sebep olan özellikleri DNA transfer yöntemiyle T hücrelerinin genomuna işleyebiliyor olması. Bu sebeple immunoterapide daha etkili. İlk CAR-T hücresi 1989’da kurtulan Dr. Zelig Eshhar ve ekibi tarafından üretildi.

Ancak ilk insanlı klinik çalışmalar Amerika’da 2013 yılında yapıldı. Akut lenfoblastik lösemi (ALL) kanserine sahip hastaların %90’ı kullanılan kemoterapi ilaçlarına karşı direnç gösterir ve bu kanserden kurtulma şansı %10’dur. Ancak CAR-T hücre tedavisi uygulanan iki hastanın da kanserden tamamen kurtulmasının gösterilmesi mucize gibi bir şey oldu.

CAR-T hücre terapisine ilk FDA onayı alındı

Klinik çalışmalardan elde edilen çok umut verici bulgular neticesinde, Amerikan FDA kuruluşu Novartis ilaç şirketinin sunduğu ALL hastaları için CAR-T hücre tedavisine onayı geçtiğimiz hafta içerisinde verildi. Şu an mevcut tıbbi yöntemlerle tedavisinde başarı yakalanamamış ve durumu acil olan erken erişim programındaki hastalar üzerinde deneniyor. CAR-T hücre tedavisi klinik aşamada otuzun üstünde ALL kanser hastasına uygulandı ve bazı hastalarda %90’a varan iyileşme gözlendi. Genel başarı oranı ise %40- 50 civarında; yani her hasta da yeterli olamayabiliyor. Ancak bazılarında da tamamen iyileşmeye rastlanması araştırmaların devam etmesine sebep oluyor.

CAR-T hücre terapisi ALL hastalarının yanında myeloma, glioma, pankreas ve prostat kanseri gibi birçok farklı kanser türü için insanlı klinik çalışmalarda kullanılmaya başlandı. Şimdilik son devredeki kanserli hastalar üzerinde deneniyor.

İnsan, şahsına münhasır bir yapıya sahip olduğundan CAR-T hücre tedavileri her insanda istenilen etkiyi gösteremeyebiliyor. Bununla birlikte bu tedavi yönteminin de yol açtığı yan etkiler mevcut ve kişiden kişiye ölüme vardığı görülen yan etkiler tespit edildi. Bundan ötürü, şu an hem klinik çalışmalar yürüten araştırmacılar ve bilhassa ilaç şirketleri maddi kayıp yaşamamak için temkinli ve sağlam adımlarla ilerlemek istiyor. Vücuda yan etkisi az olacak gen terapi yöntemlerinin gelişmesi ve CAR-T hücre tedavileri uygulanan hastalarda yan etkileri ortadan kaldırabilecek ilaçların da aynı zamanda kullanılması bu tedavinin yaygınlaşmasını gittikçe hızlandıracaktır.

CAR-T hücre tedavisi hücrelerin oluşturulma ve üretilmesinden başlayıp hastaya bir süreç içerisinde uygulandığından ve hasta sürekli gözlem altında tutulmasından Amerika’da fiyatı üç yüz bin $ civarında. Ancak FDA onayı alan Novartis henüz bir etiket fiyatı belirlemedi. Amerika’da şu an sağlık sigortasının bu ücreti karşılayacağına dair bir düzenlemesi yok; yani hastanın kendisi ödemek zorunda.

Obama, özellikle kişisel tıp konusunda çok ilgiliydi ve paranın musluğunu açmıştı. Kişisel tıp bir noktada her kişinin kanser ve diğer genel sağlık sorun ve takibinde çok önemli bir kilometre taşı. Tabi ki kişiye özel CAR-T hücre tedavileri için de çok pozitif bir olay olmuştu. Obama hükümetinin 2017 dönemi için ilk ayırdığı pay 1 milyar $ civarındaydı. Ve bunun 775 milyon $’ı kanserle ilgili araştırmalara ayrılırken 195 milyon $’ı Ulusal Sağlık Enstitüsüne (NIH) ayrıldı.

Kanser Immunoterapi’nin geleceği

CAR-T hücreleri hastaya özel üretmek için her hastanın kendi bağışıklık sistemi hücrelerinin kandan alınması ve laboratuvar ortamında gen terapilerine maruz bırakılması gerekiyor. Ancak şu an araştırmacılar, ‘evrensel’ CAR-T hücre tedavisi üzerinde çalışmalara başladırlar. Bu yöntemle artık CAR-T hücreleri her hastadan alınıp işlenmeye gerek olmadan laboratuvar ortamında işlenerek her hastaya aynı etkiye ve özelliklere sahip hücreler üretilecek. Bununla birlikte CAR-T hücrelerine CRISPR genom modifikasyonuyla PD-1 veya CTLA gen terapileri uygulanarak bahsettiğim bloke edici ilaçları vermeye gerek duymadan üçü bir arada özelliğe sahip CAR-T hücreleri oluşturulacak.

CAR-T hücre tedavisini Türkiye’de üretmek ve başarmak genetik bilimimizin uygulanmaya dönüştürülmesi ve biyoteknolojik tıp konusunda yerlileşme ve dışa bağımlılığımızı azaltma noktasında çok mühim. Bunun yanında ülkemiz sağlık turizminde Amerika ve diğer ülkelere kıyasla çok ucuz olmasından ötürü çekici bir özelliğe sahip. CAR-T hücre tedavisinin ucuza yerli imkanlarla gerçekleştirilmesi, bu tedavinin yüz binlerce doları bulduğu göz önüne alındığında sağlık turizminde elimizi güçlendirecektir.